di Velia Siciliano, PI of Synthetic and Systems Biology for Biomedicine Lab, IIT
Come fa il corpo a sapere cosa è sicuro, quando difendersi? Come fa a sapere quando fermarsi, una volta che l’attacco è in corso? In un sistema immunitario sano, l’equilibrio è tutto.
Il corpo deve attaccare i patogeni evitando che le sue stesse armi di rivolgano contro se stesso. Questo equilibrio delicato è garantito dalle cellule regolatorie T (Tregs), un sottoinsieme specializzato delle cellule immunitarie T il cui ruolo è quello di sopprimere una risposta immunitaria eccessiva o mal indirizzata. Le cellule T sono dette “T”, perché maturano nel timo, ghiandola del sistema linfatico. Senza di loro, i freni del sistema immunitario falliscono, portando all’insorgenza di malattie autoimmunitarie come il diabete di tipo 1, la sclerosi multipla e la sindrome IPEX (una condizione genetica in cui il sistema immunitario attacca gli organi del suo stesso corpo).
L’esistenza di queste cellule, che agiscono da pacieri all’interno del sistema immunitario, è stata scoperta per la prima volta da Shimon Sakaguchi, il quale dimostrò che la rimozione di un piccolo sottoinsieme delle cellule T causava una situazione catastrofica di autoimmunità nei topi.
Il suo lavoro rese evidente che il sistema immunitario possiede dei meccanismi di autoregolazione che sono attivi anche al di fuori del timo, i quali evitano che le cellule immunitarie attacchino i tessuti del corpo. La scoperta rivoluzionò la comprensione della tolleranza immunitaria e, come conseguenza, ridefinì l’intero campo dell’immunologia.
Anni più tardi, Mary E. Brunkow e Fred Ramsdell identificarono la parte genetica mancante: FOXP3, un fattore di trascrizione la cui mutazione è causa della sindrome IPEX. La loro scoperta dimostrò che FOXP3 è il regolatore principale dello sviluppo e della funzione delle cellule Treg, la firma molecolare del braccio regolatore del sistema immunitario.
Le due scoperte insieme, da un lato l’identificazione delle Tregs da parte di Sakaguchi e dall’altro la comprensione del ruolo di FOXP3 da parte di Brunkow e Ramsdell, definirono le fondamenta per la ricerca moderna sulla tolleranza immunitaria, ovvero quel ramo che studia l’abilità del sistema immunitario di riconoscere le proprie cellule e tessuti e non attaccarli. Il loro lavoro non solo spiegò perché si manifesta l’autoimmunità quando la regolazione viene meno, ma aprì anche nuove frontiere per le terapie: dalla capacità di ripristinare la tolleranza nelle malattie autoimmuni e nei trapianti, fino alla possibilità di modularla nell’immunoterapia oncologica.
Oggi, la loro intuizione è alla base di una nuova generazione di terapie cellulari. Isolando ed espandendo le cellule Treg del paziente, o persino ingegnerizzandole con recettori specifici per determinati antigeni, gli scienziati possono attenuare in modo selettivo le risposte immunitarie dannose, offrendo una speranza per malattie autoimmuni, trapianti d’organo e disturbi infiammatori. Al contrario, nel cancro o nelle infezioni croniche, dove il sistema immunitario risulta eccessivamente frenato, gli stessi meccanismi spiegano l’esaurimento dei linfociti T, uno stato di disfunzione determinato da una soppressione persistente.
Così, la logica molecolare scoperta da questi tre premi Nobel fa da ponte tra l’immunologia di base e la medicina moderna: comprendere come applicare i freni del sistema immunitario o rilasciarli definisce oggi alcune delle frontiere terapeutiche più promettenti.
