Intervista a Gian Gaetano Tartaglia, PI dell’unità RNA Systems Biology di IIT, sul Premio Nobel per la Medicina 2024
Il Premio Nobel per la medicina 2024 è stato assegnato a Victor Ambros e Gary Ruvkun per la scoperta dei microRNA. La Commissione del Premio ha così motivato la prestigiosa onorificenza ai due scienziati: “la loro scoperta rivoluzionaria nel piccolo verme C. elegans ha rivelato un principio completamente nuovo di regolazione genetica. Ciò si è rivelato essenziale per gli organismi multicellulari, compreso l’essere umano. I microRNA si stanno rivelando di fondamentale importanza per il modo in cui gli organismi si sviluppano e funzionano”. Anche in questa branca IIT può contare sugli studi di un gruppo di ricercatori di altissimo livello.
Abbiamo chiesto a Gian Gaetano Tartaglia, coordinatore di RNA System Biology e co-coordinatore della RNA flagship, un commento sul valore scientifico di questo premio:
E’ un riconoscimento molto importante che apprezziamo anche noi che lavoriamo in campi della ricerca molto simili a quelli individuati dal Premio. Il riconoscimento è stato attribuito per gli studi realizzati su una classe di piccoli RNA, i microRNA, che Ambros e Ruvkun hanno scoperto essere importante studiando il Caenorhabditis elegans, un verme nematode fasmidario. Questa ricerca è molto importante perché dimostra ancora una volta che non sono le proteine il motore di tutte le attività della cellula soprattutto nell’espressione dei geni. Infatti, i microRNA regolano l’espressione genica spegnendo RNA specifici. Questa regolazione gioca un ruolo cruciale nei processi di differenziamento cellulare, che è la trasformazione di cellule non specializzate (come le cellule staminali) in cellule con funzioni specifiche (come cellule nervose, muscolari, ecc.). Le cellule hanno infatti tutte lo stesso DNA e poi costituiscono organi differenti a seconda dei geni attivi la cui regolazione dipende in larga misura dai microRNA. Lo studio premiato coinvolge in maniera diretta altri attori che studiamo nel nostro campo e in quelli più attigui. Mi riferisco a geni non codificanti che non producono proteine ma unicamente RNA e in questa posizione regolano i geni nell’architettura cellulare. Gli studi dei due scienziati realizzato attorno agli anni Novanta e il loro influsso ha accompagnato lo sviluppo del lavoro dei molti scienziati che fino ad oggi si sono occupati di RNA.
A differenza degli altri premi Nobel attribuiti in questi giorni, mi riferisco principalmente a quello per la chimica, che vedono il riconoscimento per studi recenti, quello per la medicina valuta un lavoro che si è dipanato per circa un trentennio da quando si è scoperto l’esistenza di piccole molecole di RNA oltre gli RNA di trasporto, detti tRNA, per cui è stato dato un Nobel nel 1968. Si pensava fossero errori di valutazione o problemi attribuiti a fattori diversi. Poi si è scoperta la funzione dei microRNA e successivamente l’applicazione. L’intervallo tra queste due fondamentali fasi è di circa vent’anni. Lungo questo percorso si sono studiati diversi RNA, dai più grandi ai più piccoli, insomma una vera e propria fauna.
Su quali hai focalizzato i tuoi studi?
Sugli RNA grandi anzi direi extra large. Sono un numero importante, circa ventimila o forse più, e ci dobbiamo chiedere se tutti questi regolano i geni. Si attende che interagiscano, come ormai è noto, con altri RNA e proteine. Questi RNA di base circolano, hanno delle funzioni importanti. Il mio preferito è Xist che silenzia il cromosoma X. Non è un micro ma un RNA grande e grosso, si chiama long. Va detto comunque che gli studi sui microRNA hanno dato il la a tutti gli sviluppi che abbiamo poi osservato. Si tratta di una evoluzione importante. L’RNA ritenuto per diverso tempo solo un elemento poco attivo nella cellula, necessario per produrre proteine, un messaggero, è stato apprezzato come invece un elemento attivo, regolatorio.
In che direzione vanno i tuoi studi e quelli del tuo gruppo di ricercatori?
Noi studiamo come le molecole di RNA in particolare quelle non codificanti regolano il genoma e il trascrittoma, che è la prima rappresentazione del genoma, e poi il proteoma, che ne è la rappresentazione ultima. Non è facile individuare la funzione di molecole non codificanti anche perché non diventano proteine e hanno funzioni più complicate da misurare. Io ho sviluppato negli ultimi quindici anni metodi per predire con quali molecole questi RNA interagiscono. La mia specializzazione è proprio su RNA che interagiscono con proteine. I microRNA sono leggermente diversi perché si tratta di RNA che interagiscono primariamente con altri RNA, ma lavoriamo anche su questi. La mia attività verte essenzialmente nel predire quali sono le interazioni nelle quali le funzioni dell’RNA sono coinvolte. Rilevanti per la mia attività sono le predizioni tramite reti neurali, che è poi legato all’altro Nobel per la chimica di questo anno. In questo caso si individuano i partner del RNA, il mio preferito Xist interagisce con le proteine che si assemblano intorno a lui e fanno come da cappotto al cromosoma X rendendolo invisibile e quindi inattivo. Ci occupiamo di predizioni ed esperimenti. Questi ultimi non sono semplici perché non hanno tante proprietà immediatamente misurabili. La proteina si quantifica facilmente, l’RNA è molto più problematico. Ora, però, si utilizzano degli approcci più efficaci, per esempio di cross linking, che prevedono il bloccaggio tramite alcuni agenti quali la luce ultravioletta che fissa l’RNA sui partner, proteici o RNA. Se non vi è interazione si deve studiare bene quale altro meccanismo la cellula usa per fare funzionare gli RNA e ci si deve impegnare fino ad individuare un’altra soluzione. Altra area di studio e lavoro del mio gruppo sempre in ambito predittivo e quella delle interazioni tra RNA e RNA. Realizziamo reti neurali di ultima generazione con le quali individuiamo i segnali d’interazione per comprendere se la rete impara e quindi esiste una regola fisica o chimica per la interazione. Lo studio delle reti neurali permette di conoscere un mondo dominato da interazioni che fanno comprendere la vitalità dei meccanismi cellulari.
Il tuo lavoro e quello del tuo team potrà influenzare in modo determinante la nascita di nuovi farmaci per curare patologie invalidanti o letali?
La ricerca di vaccini anti-Covid è stata uno sprone determinante per spingere gli studi sull’RNA verso versanti molto importanti. Per quanto ci riguarda posso descrivere come studiamo con un esempio: io sono interessato a bloccare le proteine che aggregano perché questo è un fenomeno associato All’Alzheimer o alla SLA. Se io blocco l’aggregazione elimino una tossicità dalle cellule e potenzialmente potrei avere un farmaco che combatte queste malattie. La comunità scientifica è concorde nel sostenere che l’aggregato è un elemento intrinseco alle malattie neurodegenerative. La mia principale passione è proprio inventare RNA artificiali affinché blocchino la formazione di aggregati e lo faccio usando algoritmi avanzati. L’impatto di questi studi sulla prevenzione e cura di malattie importanti è enorme. Si pensi solo a quanto potrà avvenire nella cura di malattie legate all’invecchiamento della popolazione: dal Parkinson all’Alzheimer.
Le prospettive, così come le attese, sono enormi.
