Intervista a Marco De Vivo, PI dell’unità Molecular Modeling and Drug Discovery di IIT, sul Premio Nobel per la Chimica 2024
Il Premio Nobel per la chimica 2024 è stato assegnato a David Baker, Demis Hassabis e John M. Jumper. Il premio è stato diviso tra David Baker “per la progettazione computazionale delle proteine e Demis Hassabis e John Jumper “per la previsione della struttura delle proteine”. Baker è riuscito nell’impresa quasi impossibile di costruire tipi di proteine completamente nuovi. “Demis Hassabis e John Jumper hanno sviluppato un modello di intelligenza artificiale per risolvere un problema vecchio di 50 anni: prevedere le strutture complesse delle proteine. Queste scoperte hanno un potenziale enorme”.
Così si è espresso lo scorso 9 ottobre il comitato del premio Nobel per la chimica dalla sede dell’Accademia reale svedese delle scienze.
Abbiamo chiesto un commento su questi riconoscimenti a Marco De Vivo Associate Director IIT-Computational Sciences; Senior Researcher Tenured-Principal Investigator Molecular Modeling and Drug Discovery.
Come si evince dalle motivazioni del premio il cinquanta per cento del premio va a David Baker noto studioso del protein design. Egli può esibire una carriera stellare e ha messo a punto il software Rosetta che egli utilizza per predire come le proteine si orientano nello spazio e da ciò deriva la loro funzione. Baker disegna nuove proteine e poi le realizza dando loro nuove funzioni. Quindi la sua attività è dedicata al protein design che si può così sintetizzare: prendo una sequenza di amminoacidi, le proteine sono costituite da una sequenza di amminoacidi, cambio i mattoncini che la compongono. Queste si immetteranno nello spazio in una condizione determinata che prevedo con il software e, secondo le risposte che otterrò, potrò operare diversamente rispetto al passato oppure ottenere soluzioni innovative. Così ingegnerizzo delle proteine che si proporranno in modo diverso dalle altre conosciute. Oppure si possono modificare delle proteine che esistono già intervenendo sulla loro struttura tridimensionale. Questo, in sintesi, è il protein design e Baker ne è considerato il padre. Nella comunità scientifica era certo che prima o poi l’Accademia di Stoccolma avrebbe riconosciuto il valore dei lavori dello scienziato di Seattle.
E di Demis Hassabis e John Jumper cosa puoi dire?
Sono i due ideatori di AlphaFold, un programma d’intelligenza artificiale sviluppato da DeepMind azienda che fa parte di Alphabet\Google. Costoro hanno sviluppato un software che data la sequenza di una proteina ne determina la struttura tridimensionale con una precisione come mai fino ad ora si era osservato. In cosa differiscono gli studi dei tre premi Nobel? David Baker lavora su proteine e le modifica secondo predizioni che possono portare a nuove funzioni della stessa. Hassabis e Baker lavorano su sequenze di amminoacidi (i mattoncini che formano le proteine) prevedendo il modo in cui si orienteranno nello spazio a formare una protein. Grazie al Machine Learning predicono dunque la struttura tridimensionale di proteine che sono spesso identiche a quelle che sperimentalmente si realizzano con la biologia strutturale. Il modello al computer, quindi, predice l’esperimento, con grande accuratezza. I due ricercatori premiati eseguono quindi questo procedimento al computer. Per realizzare AlphaFold hanno utilizzato l’analisi di un data base, il protein data bank, dove sono stati archiviati dati relativi alla biologia strutturale degli ultimi 50 anni e lo hanno usato per addestrare gli algoritmi di Machine Learning. Il risultato di questo lavoro è l’estrema precisione delle loro predizioni, un risultato di grande portata innovativa. Mi permetto di sottolineare però che stiamo analizzando un lavoro realizzato nel 2021, per quanto rivoluzionario possa essere, è abbastanza inusuale che venga premiato con il Nobel solo dopo tre anni dalla pubblicazione dei risultati. Hassabis e Junker avrebbero probabilmente vinto il Nobel in ogni caso, ma forse si poteva attendere ancora qualche anno per quantificare nel tempo ancora meglio l’impatto eccezionale che si sta osservando gia oggi. In conclusione, analizzando i lavori dei tre ricercatori, la modellazione delle proteine, era forse evidente che il premio a Baker avrebbe trainato il riconoscimento anche ad Hassabis e Junker. Inoltre, tutto ciò che riguarda IA genera una forte attenzione in questi ultimi tempi. In questo caso, vi è certamente un riconoscimento del Machine Learning e IA nello sviluppo da parte dei due ricercatori di alphafold e ciò è stato uno dei motivi per una valutazione molto rapida dei lavori.
Cosa cambia per la ricerca sulle proteine dopo questi grandi passi in avanti?
Avremo notevoli cambiamenti per quanto concerne applicazioni che saranno sviluppate grazie alla precisione con la quale sappiamo modellare e predire le modifiche da apportare nelle proteine. Le funzioni delle proteine sono legate alla loro struttura. Come ogni oggetto tridimensionale se noi vediamo la forma possiamo immaginare cosa fa. Ciò avviene anche con le proteine. Poter contare oggi su strumenti di predizione e modellazione così precisi offrirà grandi opportunità di sviluppo scientifico nei confronti di tutto ciò che riguarda lo sviluppo di nuovi studi, sia dal punto di vista terapeutico sia tecnologico. Non vedremo immediatamente i risultati di queste ricerche ma allo stato attuale possiamo osservare un’accelerazione nella progettazione di nuove proteine con nuove funzioni.
Quanto questi studi influenzano le attività del tuo lavoro in IIT?
Sono una componente. Con questi nuovi strumenti posso aumentare le opzioni per raggiungere delle soluzioni. In pratica ho nuove frecce al mio arco. Abbiamo a nostra disposizione un acceleratore per velocizzare l’analisi di potenziali soluzioni.
Quali sono gli ambiti di lavoro del gruppo che dirigi?
Noi partiamo dall’indagine del funzionamento delle proteine a livello atomistico. In questo processo incontriamo l’area di studio e lavoro dei premi Nobel. Io inizio osservando una proteina, simulare al computer le sue possibili evoluzioni nella forma e nello spazio, e seguire nel tempo lo sviluppo della sua struttura. Dalla comprensione a livello atomistico del funzionamento di queste proteine giungo alla modulazione di questa funzione e a volte, per esempio in campo farmaceutico, alla loro inibizione, al loro bloccaggio. Infatti accade che delle proteine siano troppo espresse, troppo presenti in cellule malate e quindi si vogliono inibire. Ma per bloccarle si deve capire, con abilità da orologiaio, dove inserire il bastoncino che le fermi, il farmaco, che si va ad infilare nel dentino giusto di questa ruota dentata. Così si inibisce la proteina con un meccanismo tipico, per esempio dei farmaci antitumorali. Io ho messo a punto una serie di studi attraverso i quali osservo come funzionano le proteine, alcune rompono un legame chimico altre lo creano oppure lo trasferiscono. Dopo aver capito la funzione a livello atomistico passiamo al drug design, il disegno del farmaco che diviene più razionale, perché non nasce “dal prova e riprova e speriamo funzioni” fino a che dagli errori raggiungi il risultato ma lavori su di un modello costruito sul target da bloccare e quindi costruisci una molecola in grado d’inserirsi in quella fessura della proteina che si sa essere critica per la funzione.
Quale sarà il futuro delle tue ricerche e di questo appassionante universo?
Il futuro sarà connotato da una sempre maggiore efficienza nell’avanzamento della scienza e anche delle tecnologie che ne derivano. Oggi con l’utilizzo di computer sempre più potenti, alle informazioni sulle strutture delle proteine, agli algoritmi che vengono sviluppati, gli esperimenti di laboratorio possono essere nella maggioranza dei casi mirati verso obiettivi con alta probabilità di successo, almeno come si può osservare al computer. Gli esperimenti sono guidati dalla progettualità computazionale realizzata a monte. Un tempo si progettava qualcosa e poi si vedeva se funzionava, ora si progetta al computer, si valutano con precisione matematica le opzioni e si costruisce con margini di errore infinitesimali. Grazie alla somma di fattori che ho citato in precedenza, machine learning, supercomputer, IA, potremo contare su di una diffusa razionalità nei nostri studi.
