Il lavoro è stato realizzato da un team di ricerca dell’IIT, dell’IRCCS Giannina Gaslini e dell’Università di Cambridge
E’ un’immagine di punti colorati, ciascun colore rappresenta una proteina e la loro posizione indica il posto che ciascuna proteina occupa all’interno delle cellule dell’epitelio bronchiale di pazienti con fibrosi cistica (FC).
Si tratta di una mappa di oltre 5000 proteine che ha aiutato a comprendere come la loro disposizione si modifica quando il paziente assume la terapia farmacologica per trattare la FC; la posizione in cui una proteina esercita la propria funzione, infatti, è importante almeno quanto la funzione stessa. Il lavoro è stato realizzato da un team di ricerca dell’IIT, dell’IRCCS Giannina Gaslini e dell’Università di Cambridge, pubblicato sulla rivista scientifica internazionale Cells e presentato anche alla Convention dei ricercatori della Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica (FFC) che si è tenuta la scorsa settimana a Verona.
“Negli ultimi anni sono entrato in contatto con il mondo della fibrosi cistica” racconta Andrea Armirotti, coordinatore della Analytical Chemistry Facility di IIT e coordinatore dello studio “Ho conosciuto diversi pazienti e molti genitori di pazienti. Pensare che il mio lavoro, che svolgo innanzitutto per passione, può aiutare nella comprensione della malattia mi riempie di orgoglio e mi motiva molto”. Lo scorso anno Armirotti ha vinto un progetto finanziato dalla FFC, che durerà fino al 2023, proprio per studiare come il trattamento con alcuni farmaci per fibrosi cistica, quali per esempio il Lumacaftor o il nuovo Kaftrio, modificano il contenuto lipidico e proteico delle cellule. Un elemento che può portare a definire nuovi farmaci o trattamenti per la malattia. La sua ricerca vede su Genova la collaborazione della Dr. ssa Nicoletta Pedemonte, dell’IRCCS Giannina Gaslini.
La FC è causata da mutazioni del gene che codifica per una proteina chiamata “regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica” (CFTR), che contribuisce a regolare la produzione di muco e succhi digestivi – i quali causano i tipici sintomi della patologia.
Il gruppo di ricerca ha analizzato la disposizione delle proteine dell’epitelio bronchiale di pazienti con fibrosi cistica, studiando cellule cresciute in coltura, e ne ha ottenuto una fotografia molecolare che mostra la loro posizione all’interno della cellula: sono oltre 5000 proteine naturalmente espresse in pazienti che portano la mutazione genetica chiamata F508del, la più diffusa nella fibrosi cistica. La mappatura è avvenuta utilizzando una metodica di analisi messa a punto dai ricercatori di Cambridge.
In seguito, il gruppo dell’IIT coordinato dal ricercatore Andrea Armirotti, ha studiato l’effetto del lumacaftor, il farmaco utilizzato come terapia standard della malattia (precedente al Kaftrio), sulla posizione delle proteine nella mappa. I risultati hanno mostrato che il miglioramento clinico legato al trattamento farmacologico è accompagnato da una estesa riorganizzazione di mitocontri e perossisomi, importanti organelli presenti nella cellula. Il confronto tra le “mappe” acquisite prima e dopo il trattamento, associate a tecniche di microscopia avanzata, ha dimostrato come l’azione del farmaco induca un vero e proprio rimodellamento della struttura cellulare.
“E’ stato fondamentale potere lavorare su colture cellulari di paziente, poiché la fibrosi cistica ha pochissimi modelli animali di riferimento”, spiega Armirotti. “Siamo felici di mettere a disposizione della comunità scientifica tutti i dati di localizzazione proteica a livello cellulare che abbiamo raccolto grazie alla tecnica LOPIT-DC, messa a punto dal gruppo della Prof.ssa Kathryn Lilley dell’Università di Cambridge. Speriamo che servano a molti altri gruppi di ricerca in tutto il mondo”.
La sfida successiva sarà capire se le alterazioni nell’organizzazione di mitocondri e perossisomi sono presenti anche nelle cellule di soggetti che portano mutazioni rare, diverse dalla F508del. Sarà, inoltre, importante verificare se la riorganizzazione di questi organelli è una caratteristica peculiare di lumacaftor, o di tutti i nuovi farmaci che vanno a intervenire sul malfunzionamento della proteina CFTR.
