“La sua importanza sarebbe paragonabile a quella dello sforzo che portò alla conquista dello spazio e dovrebbe essere portata avanti con lo stesso spirito.”
Nel marzo di quarant’anni fa, in un articolo su Science, Renato Dulbecco definì così la sfida che aveva appena lanciato: sequenziare l’intero genoma umano. Nel 1986 Dulbecco era una figura di riferimento per la comunità scientifica internazionale, grazie a una carriera che aveva contribuito a importanti innovazioni in medicina. I telespettatori lo ricorderanno anche per la conduzione del Festival di Sanremo nel 1999, il cui compenso fu destinato alla ricerca scientifica
Dopo aver vissuto la Seconda Guerra Mondiale come ufficiale medico ed essere sopravvissuto alla campagna di Russia, emigrò negli Stati Uniti nel 1947 e lì rimase per tutta la vita. Dulbecco concentrò i suoi studi sui virus, ottenendo risultati cruciali per lo sviluppo di alcuni vaccini e per comprendere come gli oncovirus innescano l’insorgenza di tumori; negli anni ’60, infatti, dimostrò che questi possono incorporare parte del proprio DNA nella cellula ospite rendendola cancerogena. La scoperta gli valse il premio Nobel per la medicina nel 1975. Il 7 marzo 1986, quando propose l’idea di sequenziamento dell’intero genoma umano, era presidente del prestigioso Salk Institute in California.
In quell’anno le tecnologie di sequenziamento del DNA avevano un nome e un cognome: Frederick Sanger. I laboratori di tutto il mondo ottenevano la sequenza ordinata dei nucleotidi che compongono un DNA grazie al suo metodo, pubblicato circa dieci anni prima, e le strumentazioni più avanzate permettevano di studiare il genoma completo di virus o piccole porzioni di genomi di cellule eucariote. Nei protocolli sperimentali, poiché il primo vero sequenziatore automatico sarebbe arrivato solo l’anno successivo, l’automazione era ancora ridotta e molta parte del lavoro di sequenziamento era manuale. Nelle migliori condizioni operative possibili, un laboratorio riusciva a sequenziare circa 500 mila nucleotidi al giorno e, tenendo questo ritmo, gli oltre tre miliardi di nucleotidi del genoma umano avrebbero richiesto almeno 16 anni di lavoro.
Dulbecco spingeva per un rapido e repentino sviluppo tecnologico, richiamando l’attenzione di tutta la comunità scientifica sulle domande che la sua ricerca aveva lasciato aperte. L’articolo pubblicato su Science iniziava con alcune considerazioni sui suoi esperimenti con gli oncovirus e sulle conclusioni a cui lo avevano portato. Dulbecco ricordava che cellule infettate da alcuni virus diventavano cancerogene e trasferivano questa proprietà anche alle cellule figlie: gli oncovirus lasciavano quindi una traccia indelebile del proprio passaggio che poteva innescare l’insorgenza di tumori. Aveva dimostrato che i virus riescono a inserire alcuni loro geni nel DNA cellulare alternandone il funzionamento e, a seconda del tipo di cellula e del suo stato di salute, gli effetti di queste modifiche erano più o meno marcati. Le conoscenze sui meccanismi cellulari e molecolari che innescano un tumore erano approfondite, ma Dulbecco riteneva che gli studi stessero trascurando la fase successiva, definita progressione; infatti, non era chiaro come le cellule tumorali evolvessero e si modificassero fino a diventare uniche e specifiche. Nell’articolo disse senza giri di parole che il segreto di questa unicità stava nel DNA, così come alcuni esperimenti avevano dimostrato. Durante la progressione tumorale, il genoma subisce danni e riarrangiamenti differenti per ogni individuo e le cellule cancerose hanno quindi comportamenti peculiari a seconda delle modifiche al loro DNA.
Le domande di Dulbecco furono quindi: Quali sono, nel dettaglio, queste alterazioni? Quali parti del DNA tumorale ne è affetto? Ogni tumore è unico perché unico è il suo DNA? Qual è il ruolo degli oncogeni nell’evoluzione del tumore?
In merito alla risposta non aveva dubbi potesse arrivare solo dal sequenziamento dell’intero genoma cellulare. Una missione che nel 1986 sembrava impossibile. A meno che la comunità scientifica internazionale non avesse unito le forze. L’articolo su Science aveva proprio quell’obiettivo: spingere per un impegno condiviso verso un obiettivo comune. Solo un consorzio internazionale avrebbe potuto accettare la sfida con consapevolezza, sapendo che la tecnologia a disposizione avrebbe dovuto migliorare in fretta per raggiungere completare la lettura del genoma umano in un tempo ragionevole. I potenziali benefici avrebbero giustificato gli investimenti necessari; Dulbecco sottolineò che “siccome il cancro potrebbe essere definito in termini molecolari, gli agenti in grado di indurre il cancro nell’uomo potrebbero essere identificati mediante la combinazione di studi in vitro ed epidemiologici. La conoscenza dei geni coinvolti nella progressione aprirebbe nuove prospettive terapeutiche”. Nel presentare questi e altri punti a favore del progetto di sequenziamento del genoma umano, Dulbecco ricordò anche l’impatto che avrebbe avuto in altri settori come le neuroscienze e le malattie ereditarie.
Per quanto potesse sembrare audace nel contesto scientifico degli anni ‘80, nessuno prese alla leggera questa proposta, infatti, la comunità scientifica comprese fin da subito la potenza dei ragionamenti esposti in quell’articolo che diventò pietra miliare nella storia della genomica. Nel 1990, a soli quattro anni dalla proposta di Dulbecco, iniziò il Progetto Genoma Umano che si concluse nel 2003, due anni dopo la pubblicazione dello storico articolo su Nature in cui un consorzio di ricerca internazionale presentava il sequenziamento del 92% del genoma umano.
Oggi, grazie a tecnologie nate in quei tredici anni di lavoro, abbiamo un genoma di riferimento per l’essere umano, i sequenziatori analizzano più di 20 genomi completi in due giorni e gli algoritmi di intelligenza artificiale ricavano informazioni essenziali per sviluppare terapie basate sulle necessità specifiche di ogni paziente. Molte delle idee espresse nell’articolo quarant’anni fa sembravano audaci, oggi sono la quotidianità della ricerca medica.
