Commento al Premio Nobel per la Medicina 2024*
Il Premio Nobel per la Medicina 2024 rappresenta un meritato tributo a Victor Ambros e Gary Ruvkun, pionieri nella scoperta dei microRNA (miRNA), e il coronamento di un viaggio iniziato quaranta anni fa e ancora in corso. La loro intuizione ha rivoluzionato il mondo della biologia molecolare, portando a una comprensione più profonda della regolazione genica. Oggi, questa scoperta è alla base di nuovi strumenti diagnostici e terapeutici, con un impatto profondo sulla medicina. Dai primi studi su organismi semplici, i miRNA, e le altre famiglie di RNA non codificanti che stiamo ancora scoprendo, si sono rivelati essenziali per la regolazione genica e coinvolti in numerose malattie umane, tra cui il cancro e i disturbi neurodegenerativi.
La storia della scoperta dei miRNA risale agli anni ’80, quando il primo gene miRNA (lin-4, o “anomalia della linea cellulare”) fu isolato in Caenorhabditis elegans nel laboratorio di Sydney Brenner e caratterizzato come il primo mutante “eterocronico” (ovvero difettoso nel tempo di sviluppo) insieme a John Sulston e Robert Horvitz. Per questa e altre scoperte, i tre furono insigniti del Premio Nobel per la Medicina nel 2002. Ci vollero più di dieci anni prima che Victor Ambros, Gary Ruvkun e i loro colleghi scoprissero che il gene eterocronico lin-4, e successivamente let-7, non codificavano per prodotti proteici, ma piuttosto per piccoli RNA. Studiando lin-4 e lin-14, scoprirono che lin-4 trascriveva un breve RNA non codificante di 22 nucleotidi, che regolava l’espressione di lin-14 tramite un meccanismo di appaiamento con la regione 3’UTR del suo mRNA (Lee, Feinbaum e Ambros, 1993; Wightman, Ha e Ruvkun, 1993). Sette anni dopo, il laboratorio di Ruvkun identificò un secondo miRNA, let-7, conservato in molte specie, inclusi gli esseri umani (Reinhart et al., 2000). Questi studi pionieristici non solo portarono alla scoperta di nuovi regolatori genici, ma anche alla consapevolezza che i miRNA svolgono un ruolo fondamentale nello sviluppo e nella fisiologia e soprattutto che queste funzioni erano conservate fino all’uomo.
Un esempio dell’uso dei miRNA in diagnosi è rappresentato dal miR-21, il cui livello è alterato nei pazienti affetti da vari tipi di cancro, come quello al polmone e alla mammella. Grazie a questa caratteristica, il miR-21 è utilizzato come biomarcatore diagnostico per il rilevamento precoce di tumori maligni, migliorando l’efficacia del trattamento grazie a diagnosi più tempestive. Particolarmente eclatanti sono i recenti sviluppi terapeutici dei miRNA, soprattutto in ambito oncologico. Diversi studi clinici di farmaci basati su miRNA, come molecole sintetiche di RNA in combinazione con tecnologie avanzate di somministrazione basati su nanovettori, simili a quelli usati per i vaccini a mRNA, sono in corso. Nonostante il fallimento del primo studio clinico sull’uso dei miRNA nella terapia del cancro, l’azione sinergica dei miRNA nella regolazione di molti geni contemporanemente, li rende particolarmente interessanti per le terapie oncologiche. In effetti, il cancro non è una malattia unica causata da una sola mutazione genetica o alterazione epigenetica, ma si sviluppa attraverso l’accumulo di numerose mutazioni e alterazioni a livello genomico. Infatti, come dimostrato dal successo limitato di molte terapie oncologiche mirate a uno o pochi obiettivi, è improbabile che il cancro possa essere curato colpendo solo uno o pochi fattori. Per questo motivo, la combinazione di informazioni genomiche, epigenomiche e trascrittomiche con la descrizione biochimica e cellulare dei microambienti tumorali è oggi ritenuta fondamentale per sconfiggere questa malattia. Di questi e altri argomenti come quello delle terapie immuno-oncologiche si discuterà in un incontro al Festival della Scienza organizzato dall’Istituto Italiano di Teconologia in collaborazione con la Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro il prossimo 29 ottobre a Genova.
In futuro, i miRNA e altri RNA non codificanti, come i PIWI-interacting RNAs (piRNA), saranno sicuramente al centro delle ricerche in molti campi. Nel mio laboratorio, siamo stati tra i primi a identificare la funzione dei miRNA nello sviluppo cerebrale dei mammiferi (De Pietri Tonelli et al., 2008 https://journals.biologists.com/dev/article/135/23/3911/64839/miRNAs-are-essential-for-survival-and ), e in collaborazione con la Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, stiamo sviluppando approcci terapeutici per i tumori cerebrali. Ma altre straordinarie scoperte ci attendono all’orizzonte: di recente, abbiamo scoperto che milioni di RNA non codificanti, noti come piRNA, sono espressi nel cervello dei mammiferi e la loro funzione è essenziale per il mantenimento della plasticità neuronale e nell’invecchiamento delle cellule cerebrali (Gasperini et al., 2023 https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embr.202153801 ).
Oggi, il nostro progetto più ambizioso, denominato “AstRNAuts”, esplora l’impatto di questi RNA come biomarcatori della salute umana non solo sulla Terra, ma anche nello Spazio. Attraverso esperimenti a bordo della Stazione Spaziale Internazionale (ISS) in collabrazione con l’Agenzia Spaziale Italiana (ASI) studiamo come la microgravità influisca sulla regolazione genica e sulla plasticità cellulare. Questi studi pionieristici non solo miglioreranno la salute degli astronauti durante le missioni spaziali a lungo termine, ma potrebbero rivoluzionare la Medicina sulla Terra.
* PI dell’unità Neurobiology of miRNA di IIT
