Il lavoro pubblicato su Nature Communications pone le basi per lo sviluppo di nuovi farmaci specifici per mutazioni o alterazioni genetiche alla base dell’insorgenza di tumori o malattie genetiche
Il corretto funzionamento delle cellule dipende in larga misura dalla capacità di controllare l’espressione dei geni – un processo complesso attraverso il quale le informazioni contenute nel DNA vengono copiate nell’RNA per dare origine a tutte le proteine e alla maggior parte delle molecole regolatrici della cellula. Se immaginiamo il DNA come un voluminoso manuale tecnico, l’espressione genica è il metodo con cui la cellula estrae da esso le informazioni utili.
I ricercatori dell’Istituto Italiano di Tecnologia (IIT) di Genova, e del Laboratorio Europeo di Biologia Molecolare(EMBL) di Grenoble hanno svelato come questo processo può essere modulato utilizzando piccole molecole. Lo studio pone le basi per l’individuazione in futuro di possibili farmaci che agiscano direttamente su mutazioni o modificazioni genetiche che alterano il processo di espressione dei geni, intervenendo così sull’insorgenza di tumori o malattie genetiche.
Il lavoro di ricerca è stato pubblicato su Nature Communications ed è stato coordinato da Marco De Vivo, Principal Investigator del Molecular Modeling & Drug Discovery Lab e Associate Director per la Computazione dell’IIT a Genova, e da Marco Marcia, Group Leader all’EMBL di Grenoble.
Il risultato è stato ottenuto sfruttando le competenze dell’EMBL e della Partnership per la Biologia Strutturale di Grenoble in biochimica, biofisica e biologia strutturale, attraverso cui si sono ottenute delle fotografie a raggi-X del processo; lo strumento utilizzato è stato la beamline altamente automatizzata MASSIF-1, dell’EMBL e dello European Radiation Synchrotron Facility (ESRF). Queste competenze sono state integrate da quelle di simulazione computazionale dell’IIT, grazie a cui è stato possibile studiare i dettagli delle interazioni chimico-fisiche tra le molecole coinvolte.
Lo studio si è concentrato sullo splicing, uno dei livelli chiave di controllo del processo di espressione genica. Lo splicing è un processo mediante il quale le macchine molecolari nella cellula “tagliano e incollano” sequenze specifiche di RNA per crearne versioni funzionali. Queste versioni “mature” dell’RNA svolgono varie funzioni nella cellula, tra cui quella di fungere da istruzioni per la produzione di proteine o direttamente da regolatori di vari processi cellulari. .
“Studiare la reazione di splicing dell’RNA, ovvero il “taglia e cuci”, è molto complesso sia per le reazioni chimiche che per gli attori molecolari coinvolti, quali l’RNA, le proteine, gli ioni e le molecole di acqua. Grazie a tecniche moderne di simulazione molecolare abbiamo ottenuto una comprensione dettagliata di quello che accade, e di come si puo’ intervenire per modulare lo splicing. Il nostro studio ci ha gia’ permesso di sintetizzare nuove molecole simili a farmaci in grado di modulare lo splicing in un nuovo modo, specifico e molto efficace” – commenta Marco De Vivo.
Infatti, i ricercatori dell’IIT e dell’EMBL, con il supporto di EMBLEM – l’ufficio dell’EMBL dedicato al trasferimento di tecnologia – e dell’ufficio brevetti dell’IIT, hanno anche depositato un brevetto che descrive nuovi composti chimici modulatori dello splicing. In futuro, migliorando ulteriormente tali composti potrebbe diventare possibile modulare la produzione di proteine che originano da geni difettosi o mutati.
“Visualizzare a livello atomico la modulazione dello splicing è emozionante. Ci permette di controllare una delle reazioni fondamentali che permettono la vita. In futuro, continuando ad integrare i nostri studi biologici sperimentali, con quelli chimici e computazionali dei nostri collaboratori, mireremo ad un obiettivo ambizioso, quello di sviluppare nuovi farmaci antibatterici e antitumorali” – dice Marco Marcia.
La ricerca aderisce anche all’iniziativa RNA Flagship dell’Istituto Italiano di Tecnologia dedicata allo sviluppo e all’applicazione di nuove tecnologie a base di RNA.
Per maggiori informazioni: Silvestri, I. et al, Targeting the conserved active site of splicing machines with specific and selective small molecule modulators, Nature Communications, 19 June 2024
