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Come funzionerebbe una “macchina della verità” per i farmaci?

Intervista a Francesco De Angelis, coordinatore della linea di ricerca “Plasmon Nanotechnologies” di IIT

Il 7 aprile scorso è nata Foresee Biosystems, una nuova start-up dell’Istituto Italiano di Tecnologia (IIT), che mira alla realizzazione di un dispositivo in grado di valutare con maggior accuratezza e precisione la sicurezza dei farmaci prima della loro commercializzazione. Uno dei fondatori della start-up è Francesco De Angelis, coordinatore del gruppo di ricerca Plasmon Nanotechnologies di IIT a Genova, che dopo aver condotto due progetti finanziati dall’European Research Council (ERC) ha dato il supporto scientifico per la realizzazione di Foresee.Da dove comincia questa avventura?Tutto è iniziato nel 2014, con un progetto IDEAS Consolidator Grant NEURO-PLASMONICS finanziato dall’ERC, che si occupava di sviluppare nuovi approcci per il monitoraggio dell’attività elettrica nel cervello, o meglio su cellule del tessuto nervoso. Durante quella ricerca, abbiamo osservato che queste tecnologie funzionavano bene non solo su tessuti nervosi, ma su tutti i tessuti che hanno un’attività elettrica, e tra questi c’è anche il cuore. Nel 2019, con il progetto ERC Proof of Concept Grant intitolato MAREP, abbiamo quindi applicato lo studio sulle cellule cardiache, al fine di testare la tossicità dei farmaci sul cuore.Come vi è venuto in mente questo specifico utilizzo?Studiando la letteratura del settore. Abbiamo trovato in letteratura che c’era un altro filone ben consolidato che non conoscevamo. Si trattava appunto di sviluppo di tecnologie per monitorare l’attività cardiaca e neurale nell’ambito farmacologico.Nella fase di studio e sviluppo di un farmaco, al di là dell’efficacia del principio attivo, è necessario capire, appunto, quali siano gli effetti collaterali. Come vengono classificati?Tra gli effetti collaterali, i più gravi sono proprio quelli che si possono avere sul cuore e sul cervello. Sappiamo tutti che i farmaci possono causare un’intolleranza su vari organi, come ad esempio sul fegato o sullo stomaco. Ma in questi casi, se non sono effetti particolarmente gravi, sono in qualche modo tollerati a fronte dei benefici del farmaco. Se invece ha un effetto collaterale sul cervello, il farmaco, salvo casi eccezionali, viene scartato. Lo stesso vale se si osservano effetti sul cuore, anche se leggeri. Quello che vogliamo fare con questo tipo di tecnologie è quindi monitorare le attività delle cellule nervose e di quelle cardiache, somministrare loro il farmaco candidato e verificare che non si presentino reazioni.Questo tipo di studio viene eseguito in vitro, su campioni di tessuti cellulari. Da dove provengono le cellule utilizzate?Si tratta di cellule umane, che derivano da cellule staminali. Non vengono usate, nel nostro caso, cellule specifiche del paziente, benché in futuro sarà possibile sviluppare test personalizzati.Con il nuovo dispositivo è possibile osservare anche effetti a medio-lungo termine, o soltanto a breve termine?Un passaggio importante della nostra tecnologia è proprio questo: riusciamo infatti a valutare anche effetti cronici, cioè a medio-lungo termine. Quello che tipicamente viene fatto da altre tecnologie è somministrare il farmaco in gran quantità al campione di cellule e osservare gli eventuali effetti acuti, e quindi a breve temine. Nel nostro caso, invece, usiamo una tecnologia di bassissima invasività, che consiste in una graduale somministrazione di farmaci su un arco temporale che può andare da poche ore a molti giorni, riuscendo così a osservare gli effetti cronici.Che cosa misura questo dispositivo, nei fatti? E quali sono i vantaggi di questa tecnologia?Quello che misuriamo sono segnali elettrici simili a quello dell’elettrocardiogramma. Nel caso dell’elettrocardiogramma, tuttavia, ciò che si osserva dal segnale è l’attività elettrica del cuore nel suo complesso. In realtà questo si compone della somma dei segnali delle singole cellule cardiache. Ogni cellula contribuisce, cioè, con il suo segnale. Supponiamo che il 3% di cellule non stia funzionando bene: dal segnale complessivo del cuore non ce ne rendiamo conto, perché il restante 97% delle cellule sta lavorando in modo corretto; se invece si è in grado di osservare il segnale emanato da ogni singola cellula, possiamo notare se e quante di queste non funzionino correttamente a seguito, per esempio, della somministrazione di un farmaco. Per poterlo fare, anziché un elettrodo di qualche centimetro come quello utilizzato per l’elettrocardiogramma, sarà necessaria una matrice di tanti elettrodi delle dimensioni al più di qualche micron (qualche milionesimo di metro). Con questa altissima risoluzione spaziale, che oggi possiamo ottenere con tecniche di micro- e nano-fabbricazione, riusciamo a osservare il segnale di ogni singola cellula e quindi a ottenere una notevole quantità di informazioni, molto più dettagliate di quella che si può ottenere mediante l’osservazione della risposta complessiva. Questo ci consente di capire se ci sia anche una piccola percentuale di cellule malfunzionanti, che potrebbero indicare l’inizio di una patologia o una tossicità specifica di alcune cellule.La stessa cosa vale per il monitoraggio dell’attività cerebrale in ambito farmacologico?Non proprio. Mentre conosciamo bene il funzionamento del cuore e quindi siamo in grado di leggerne i segnali, nel caso del cervello non siamo ancora capaci di comprendere il codice della sua attività elettrica nella sua interezza e ancora non riusciamo a decifrare il significato dei segnali che esso ci manda. È una frontiera ancora aperta delle neuroscienze e c’è ancora molto da fare. Uno dei problemi è che, ad oggi, si misura la media dei segnali provenienti da pezzi di tessuto neuronale e non dalle singole cellule.Questo cosa comporta?Immaginiamo di andare in un paese straniero e di volerne imparare la lingua: se ci affacciamo su una piazza in cui si trova un mercato, quello che sentiamo è una confusione di suoni, un brusio generale in cui non riusciamo a distinguere le parole e capirne il significato; l’unico modo che abbiamo per imparare la lingua è andare al mercato e parlare con le persone a una a una. Analogamente, per capire il significato dell’attività elettrica di un tessuto cellulare, bisogna avere dei sensori in grado di leggere ogni singola cellula. Questo aiuterà la comprensione del codice neurale che, come detto, è uno dei campi ancora aperti.Si calcola che dal 2016 siano circa 2000 i composti ritirati dal commercio, per effetti indesiderati a livello cardiaco. Cosa ci dice questo numero?Qualunque prodotto entri in contatto con il nostro organismo (farmaci, additivi alimentari, cosmetici, o prodotti volatili come deodoranti, vernici, ecc), deve superare dei test, affinché non causi gravi effetti collaterali. Perciò, quando si parla dei 2000 composti ritirati dal commercio, non si parla soltanto di farmaci, ma dei princìpi attivi che rientrano in prodotti di vario genere. Il numero di farmaci ritirati è quindi molto più basso, per il semplice fatto che rappresentano solo una parte delle tante molecole utilizzate per la realizzazione di tutti quei prodotti che entrano in contatto con l’organismo umano. Un numero importante che bisognerebbe tener persente è il numero annuale di morti per “adverse drug reaction”, ovvero il numero annuale delle morti in pazienti ospedalizzati a cui è stato somministrato un farmaco ed hanno avuto una reazione avversa che li ha portati alla morte Ogni anno in Europa si oscilla ufficialmente tra i 100.000 e i 200.000 casi.In questo periodo abbiamo sentito spesso parlare di casi di trombosi, seppur molto limitati, a seguito della somministrazione di alcuni vaccini anti-Covid. Il vostro dispositivo potrebbe servire anche per testare questi vaccini?I vaccini anti-Covid sono realizzati con strategie emergenziali. I nostri dispositivi funzionano su coltura cellulare, quindi al primo stadio di approvazione o studio dei farmaci. Si tratta di studi preliminari e solo dopo vengono svolti quelli sugli animali, che sono piu costosi e complessi, oltre che avere implicazioni etiche. Nel caso dei vaccini anti-Covid sono state seguite procedure emergenziali che sono quindi diverse da quelle standard. In condizioni non emergenziali, cioè in quella che è la normale attività di sviluppo di un farmaco o di un vaccino, le nostre tecnologie sono sicuramente efficaci.


Il primo prodotto dell’azienda, che prevede di raggiungere il pareggio al terzo anno di attività, sarà dedicato ai centri di ricerca e aziende che lavorano nel campo “farma” e verrà commercializzato nell’autunno 2021. 

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