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22/07/2020

Comprendere l’attività cerebrale attraverso tecniche di imaging avanzate

Silvia Bandelloni

Intervista ad Alessandro Gozzi, coordinatore della linea di ricerca “Functional Neuroimaging” di IIT

La conoscenza del cervello umano è ancora oggi molto limitata, ma nuove informazioni ci giungono da chi porta avanti le indagini su questo grande mistero che ci appartiene. Un investigatore del cervello è Alessandro Gozzi, ricercatore dell’Istituto Italiano di Tecnologia e vincitore di un premio ERC per lo sviluppo di tecniche di imaging avanzate al fine di comprendere l’organizzazione funzionale dell’attività cerebrale. Grazie al suo originale percorso professionale, Gozzi si è sempre posto la domanda di come la ricerca sulle malattie cerebrali potesse concretamente avanzare, sviluppando approcci innovativi e sfruttando appieno il potenziale tuttora inesplorato degli studi clinici basati su tecniche di imaging cerebrale.

A che punto è arrivata oggi la comprensione del funzionamento del cervello umano?

Classicamente, gli studi della funzione del cervello hanno supportato il modello della specializzazione: sappiamo per esempio che esistono nel nostro cervello aree specifiche dedicate al linguaggio, alle funzioni visive, a quelle uditive, alla memoria, ecc. Quindi, per molti decenni, i neuroscienziati hanno lavorato attorno a un modello che descrive il cervello come una specie di mosaico di funzioni distinte e teoricamente separabili.

Questa visione del cervello è la conseguenza di una serie di investigazioni che si basano sulla misura di una singola area a seguito di un dato stimolo: se i neuroni rispondono a un determinato stimolo visivo, per esempio, sappiamo che appartengono all’area visiva; se non rispondo, si presume non vi appartengano. Questo è il sistema classico.

Negli ultimi 20-30 anni sono tuttavia entrate in pratica clinica una serie di tecniche per mappare l’attività cerebrale, per fotografarla ed osservarla nel suo insieme. Si tratta di tecniche di imaging come la risonanza magnetica funzionale (fMRI) che nel loro insieme hanno rivoluzionato la nostra comprensione dell’attività cerebrale. Grazie a questi studi è stato innanzitutto evidenziato che il modello classico di specializzazione delle aree è valido e pienamente supportato – ovvero stimoli specifici riescono ad attivare aree specifiche. Tuttavia questi studi hanno anche dimostrato che l’attività cerebrale può essere descritto come l’intersezione di due importante livelli di organizzazione: il primo è quello della specializzazione (modello classico), il secondo, più recente, è quello dell’integrazione. Il cervello è quindi un fortissimo integratore di informazioni. Perciò, quando si attiva un’area specializzata, questa in realtà non si attiva mai da sola, ma lo fa comunicando con una rete estesa di molte altre aree cerebrali. In altre parole, il cervello non funziona come un aggregato di tessere di un mosaico separabili tra loro, ma funziona come una vera e propria “rete”.

Quindi, cosa intendete quando parlate di “organizzazione funzionale”?

Organizzazione funzionale significa misurare come e quanto le varie aree comunicano tra di loro, attraverso segnali elettrici. Significa in pratica avere la possibilità di osservare tutto il cervello e misurarne l’attività complessiva di rete. Né più né meno quello che potremmo fare con altre reti, per esempio Internet: possiamo per esempio valutare se e come due o più aree (in Internet due computer) riescano a comunicare tra di loro e capire che tipo di segnali vengono scambiati, e come.

Cosa studiate nel vostro progetto?

Noi studiamo quelle che vengono definite in gergo “connettopatie”. Al di là degli aspetti teorici su come lavori il cervello, la nostra ricerca tocca un punto molto concreto: grazie a studi clinici di imaging, è stato per esempio dimostrato non solo che il cervello ha un’attività di rete che processa e si adatta agli stimoli, ma, come dimostrato ormai in centinaia di studi, in tutte le malattie cerebrali (autismo, schizofrenia, depressione) questa attività di rete è fortemente alterata generando una “disconnessione funzionale”. Benché dal punto di vista clinico questo sia evidente, ad oggi non sappiamo utilizzare questa informazione, ovvero non sappiamo interpretarla a scopi diagnostici o di cura, o di comprensione delle cause di queste malattie. Quello che il nostro progetto cerca di fare, è quindi decodificare gli studi di imaging clinici in modo da capire i meccanismi patologici che portano a disconnessione funzionale in malattie come autismo, schizofrenia ecc.

Cosa succede quando si ha una “disconnessione funzionale”?

Come nelle reti fisiche quali internet o la rete autostradale, le reti cerebrali sono costituite da due elementi: un substrato strutturale, ovvero i fasci di materia bianca che costituiscono la cablatura cerebrale, una sorte di rete autostradale del cervello. Il secondo elemento, misurabile tramite tecniche come la risonanza magnetica funzionale, è l’informazione che questi fasci trasmettono e quindi capire quanto funzionino (per esempio misurandone il traffico, come nelle reti stradali). Quando questo flusso di informazioni è alterato, si parla di disconessione funzionale, ovvero ci si riferisce al fatto che la rete non funziona come dovrebbe.

Quello che si vede nelle malattie cerebrali sono tipicamente due scenari: in un primo caso, molto comune nelle malattie dello sviluppo, come autismo o schizofrenia, si osservano spesso situazioni di cablatura alterata. In un secondo caso, si osserva invece un malfunzionamento di questi circuiti a fronte di una cablatura della rete perfettamente normale. Le cause che portano a questo secondo tipo di malfunzionamento rimangono ancora un mistero.

Qual è l’obiettivo del progetto?

Il nostro progetto ha come obiettivo ultimo quello di capire perché si verificano queste disconnessioni e comprenderne il significato, al fine di agevolare la diagnosi di queste malattie, e poter infine proporre nuove forme di trattamento volte a ripristinare la comunicazione di rete tra aree. In altre parole, il nostro obiettivo è cercare di spiegare un fenomeno che siamo in grado di vedere, ma che ad oggi non siamo in grado di interpretare.

Come fate a interpretare un fenomeno di questo tipo?

Se vogliamo capire questo fenomeno, dobbiamo essere in grado di decostruirlo, manipolarlo.

Ciò che vediamo è l’attività di rete del cervello, che può essere paragonata a un’orchestra: per capire quale sia il suono di un particolare strumento, posso ascoltare il pezzo una prima volta e poi ascoltarlo di nuovo dopo aver rimosso lo strumento, o, al contrario, dopo averne alzato il volume. In questa metafora, l’orchestra è l’intera rete cerebrale e lo strumento può essere una particolare area del cervello oppure un gruppo di neuroni, che io posso silenziare o potenziare, manipolando singoli componenti all’interno del sistema. Noi facciamo entrambe le cose, depotenziamo e potenziamo l’attività di specifiche aree, per capirne la funzione. Questo tipo di ricerche viene eseguito mappando l’attività di rete del cervello di modelli animali, mediante l’utilizzo di una risonanza magnetica funzionale, la stessa che usiamo per l’uomo. Si tratta di misure non invasive, poiché il nostro modello viene semplicemente sottoposto a una scansione totalmente non invasiva per una ventina di minuti, una metodologia molto avanzata, e direttamente traducibile sull’uomo.

Ciò che abbiamo visto nei nostri studi è che un grande numero di alterazioni genetiche, associate per esempio ad autismo, non alterano il cablaggio neuronale, cioè la struttura anatomica dei fasci di materia bianca è regolare. A fronte di una struttura cerebrale conservata, che non ha difetti, abbiamo tuttavia osservato che ciò che risulta fortemente alterato è la comunicazione tra le varie aree, ovvero il modo in cui esse si parlano. Esiste quindi tutta una serie di alterazioni di rete che non sono dovute al fatto che la rete è sbagliata, o male assemblata, ma quello che noi sospettiamo e si sta evidenziando sempre più, è che la rete sia semplicemente disregolata. Per fare un esempio, se faccio lavorare una rete elettrica perfettamente cablata a 500 Volt anziché a 220 Volt come di norma, il circuito non funziona. Queste malattie, quindi, non hanno necessariamente un problema di assemblaggio o cablatura dei circuiti, ma molto spesso sono disregolati, hanno un problema di errata regolazione dei segnali.

Altra cosa interessante che facciamo è sviluppare delle mappature per meglio classificare le malattie dello sviluppo. Per esempio l’autismo è uno spettro, ovvero una patologia molto eterogenea che non si presenta sempre nello stesso modo. Uno dei motivi per cui non abbiamo ancora alcun trattamento è proprio legato all’eterogeneità di questa malattia, sia a livello genetico che neurologico. Per ottenere un trattamento per questo tipo di malattie è quindi necessario trovare delle sottocategorie di pazienti che siano più omogenee. Si è visto nei modelli animali che queste mappature di rete definiscono molto bene delle sottocategorie legate a particolari mutazioni genetiche associate ad autismo.

Cosa si intende per sottocategorie?

Immaginiamo dei pazienti che abbiano una disfunzione biologica o neurologica omogenea, cioè i cui problemi presentino degli elementi in comune. Se si pensa ai tumori, negli ultimi decenni abbiamo capito che ne esistono di svariati tipi, quindi si tratta di una malattia molto eterogenea, per la quale vengono cercate delle cure in base a delle sottocategorie.

Nel caso dell’autismo, per molti versi siamo ancora a dove eravamo quarant’anni fa col cancro. Però siamo all’inizio di una rivoluzione, perché abbiamo ormai capito che esistono diverse tipologie di autismo e gli studi di imaging possono aiutare a far progredire questo campo.

Qual è la sfida?

La sfida è ora quella di capire cosa significhi “diverse tipologie”. Esistono più criteri utilizzati in questo tipo di studio: uno è quello della genetica, ma non è l’unico; noi ne stiamo proponendo un altro, che non si chiede quale sia il meccanismo genetico alla base, bensì il disfunzionamento cerebrale. Abbiamo visto che esistono disfunzioni che causano un’attività di rete eccessiva, e altre per cui la rete funziona poco. E non è pensabile per esempio trattare due problemi così diversi con uno stesso farmaco. Per questo sarà cruciale imparare a differenziare queste condizioni a livello clinico.

Quella di Alessandro Gozzi non è solo una ricerca ampiamente multidisciplinare, in cui le attività svolte in laboratorio presentano un grado di complessità tecnica molto alto, ma si tratta del primo studio che ha ottenuto una mappatura delle reti del cervello nel roditore, e uno dei pochi al mondo che ha sviluppato metodi per mappare tridimensionalmente l’attività cerebrale tra specie. Motivo per cui oggi le neuroscienze hanno iniziato a parlare di rete.