Intervista a Dafne Campigli Di Giammartino, coordinatrice dell’unità di ricerca 3D Chromatin Conformation and RNA Genomics di IIT
Dafne Campigli Di Giammartino, Principal Investigator presso l’IIT di Genova, guida un gruppo di ricerca internazionale specializzato in biologia molecolare ed epigenetica. Dopo una formazione d’eccellenza tra l’Università di Gerusalemme, la Columbia University e la Cornell University (NY), è rientrata in Italia tramite un grant finanziato dallo Human Technopole. Il suo laboratorio è all’avanguardia nello studio dell’architettura 3D del genoma, delle cellule staminali e dell’epitrascrittomica, con l’obiettivo di tradurre la comprensione della biologia di base in nuove strategie terapeutiche contro i tumori.
Quali sono le doti fondamentali per una ricercatrice o un ricercatore? Tenacia e creatività. «La tenacia è fondamentale per tenere duro quando sembra che non funzioni più niente», racconta Dafne Campigli Di Giammartino, che nel suo ruolo di Principal Investigator coordina il laboratorio 3D Chromatin Conformation and RNA Genomics all’IIT di Genova (CHT Erzelli). «Nel percorso di chi fa ricerca ci sono sempre periodi in cui sembra che non funzioni più nulla, che vada tutto male, che i risultati non tornino: è allora che bisogna avere la tenacia che serve a persistere, continuare a provare, trovare la forza di cambiare condizioni finché non si torna sulla giusta strada».
Ma al 90% la vita di uno scienziato è fatta di creatività: «Credo che le persone non si immaginino quanto il lavoro della ricerca sia in sostanza un lavoro creativo: gli studi più interessanti, quelli che aprono nuovi filoni nella scienza sono sicuramente basati sulla capacità creativa di lanciare idee nuove, di immaginare scenari in precedenza inesistenti, cercando il modo di unire i puntini, ovvero leggere i dati, per far nascere nuove immagini».
Ci si nasce o si impara? Forse un po’ entrambi. Campigli Di Giammartino dichiara di avere avuto ottimi maestri: «Ho assorbito questa forma mentis, questa attitudine mentale tenace e curiosa negli anni di studio che hanno costituito il mio percorso: dopo il liceo scientifico, a Roma, ho conseguito laurea e master in biologia molecolare alla Hebrew University di Gerusalemme, attirata soprattutto da un metodo che vede gli studenti affrontare molto presto la pratica di laboratorio. Da qui, ho proseguito gli studi in America».
La ricercatrice ha lavorato infatti per 16 anni a New York, conseguendo prima il PhD alla Columbia University e poi lavorando come post doc e research associate alla Weill Cornell Medicine. L’occasione per tornare in Italia arriva con la vincita nel 2021 di un prestigioso grant Human Technopole, un milione di euro in cinque anni, che le ha consentito di attivare il suo laboratorio all’IIT e sviluppare la ricerca, incentrata sullo studio nelle cellule staminali della struttura tridimensionale della cromatina, sostanza che forma il nucleo delle cellule e contiene le informazioni genetiche. Queste nuove conoscenze potranno trovare applicazione nello sviluppo di nuove terapie contro i tumori, con particolare riferimento a quelli cerebrali.
Al centro del lavoro di Campigli Di Giammartino c’è un notevole cambio di passo nella biologia molecolare: spostarsi dalla visione del DNA come uno spartito lineare alla comprensione di una complessa coreografia tridimensionale. Così lo spiega la ricercatrice:
«Quando ho avviato il mio laboratorio, ho messo insieme due linee: gli studi sull’RNA di cui mi ero occupata alla Columbia e quelli sulle cellule staminali e la cromatina, il mix di DNA e strutture proteiche che potremmo considerare la “cabina di regia” della trascrizione genica, che avevo successivamente approfondito negli anni trascorsi alla Cornell. Quello che davvero mi interessa oggi è cercare di capire come gli RNA non codificanti, ovvero quelli che non partecipano direttamente alla produzione di proteine, possano avere un’influenza sulla cromatina stessa e quindi sulla trascrizione genica. Il paradigma classico, che veniva insegnato fino a qualche anno fa, prevedeva un percorso chiaro: il DNA trasmette le informazioni all’RNA che a sua volta produce la proteina. Tutto ciò che non rientrava in questo schema, ovvero la enorme quantità di DNA e RNA che non codifica per proteine, era liquidato come inutile. Oggi sappiamo che quel 99% del genoma non è affatto uno scarto, ma al contrario è il vero regista della cellula. L’RNA non è solo un messaggero, ma un regolatore attivo che comunica costantemente con il DNA, in un cross-talk, una comunicazione incrociata molecolare, ancora in gran parte misteriosa».
Il mondo dell’RNA che non codifica ha ancora molti lati sconosciuti?
«Non ne sappiamo ancora tantissime cose, ed è veramente questo che rende interessante cercare di capire come funziona, quali sono i meccanismi che poi determinano l’identità cellulare, anche in situazioni patologiche, come nello studio del glioblastoma. Per decenni si è guardato al genoma come a una sequenza lineare, ma la realtà è che si tratta invece di un’architettura dinamica, dove la forma incide sulla funzione. Per navigare in questo nuovo paesaggio genomico, è fondamentale definire i pilastri di questa regolazione: i protagonisti sono l’RNA non codificante, ovvero le molecole trascritte dal DNA che non diventano proteine, ma restano associate alla cromatina per orchestrarne il comportamento; e gli enhancer, ovvero zone non codificanti che si comportano come “interruttori” genetici, attivando i promoter, ovvero la regione “on/off”, che dà il via alla trascrizione di un gene. La rivoluzione della nostra visione è stata scoprire che gli enhancer sono in grado di controllare geni anche molto lontani da loro, lungo il filamento del DNA; ci siamo resi conto che possono attivare geni distanti anche centinaia di migliaia di basi lungo la sequenza lineare, ma che diventano vicini grazie ai ripiegamenti nello spazio dovuti alla struttura tridimensionale della cromatina. Questo significa che il destino cellulare non dipende solo dai geni presenti, ma da come queste regioni lontane si avvicinano e si toccano per accenderli o spegnerli. Uno degli obiettivi della mia ricerca è mostrare che questo avviene grazie anche a determinati RNA non codificanti, che hanno un ruolo importante in questa comunicazione tridimensionale».
Queste scoperte sono legate anche a migliori tecniche nel sequenziamento del DNA?
«Sì, negli ultimi anni lo sviluppo di nuove tecnologie (come Hi-C e derivati), combinate con il sequenziamento su larga scala ci ha permesso di fare un salto evolutivo: siamo passati dalla lettura della sequenza alla visione dello spazio. Oggi possiamo mappare la prossimità fisica tra regioni genomiche molto lontane, scoprendo che la posizione spaziale è più informativa della sequenza lineare per determinare l’identità di una cellula. Questa conformazione 3D non è casuale: è una coreografia precisa che, se alterata, può scatenare processi patologici».
State studiando questi aspetti anche sul glioblastoma?
«Il glioblastoma, il tumore cerebrale più aggressivo e tra i più difficili da trattare è una sfida oncologica che non vede progressi terapeutici significativi da oltre 15 anni. Nel mio laboratorio lo stiamo affrontando attraverso la caratterizzazione delle cellule tumorali provenienti da pazienti, ovvero cercando di capire il più a fondo possibile le loro caratteristiche genomiche ed epigenomiche; tra l’altro abbiamo identificato nelle cellule tumorali quelli che chiamiamo “3D Hub”, veri e propri centri di comando genomici dove un singolo enhancer entra in contatto simultaneo con numerosi geni, tra cui alcuni di quelli coinvolti nella proliferazione del tumore. Silenziare un unico “Hub” tramite tecnologie come CRISPR potrebbe così permettere di spegnere contemporaneamente un intero gruppo di geni coinvolti nella proliferazione del tumore. Questa strategia offre in prospettiva una via possibile per bypassare i fallimenti delle terapie tradizionali. Per il futuro vediamo anche la possibilità di correlare la presenza di alcuni gruppi di geni con l’aggressività della malattia, con la possibilità di trasformare queste scoperte in strumenti di predizione diagnostica e prognostica».
Studiate anche aspetti legati alle cellule staminali?
«Sì, tra le altre cose studiamo le cellule staminali tumorali, quelle che mantengono uno stato di pluripotenza, riproducendosi senza limiti e così rigenerando il tumore dopo i trattamenti. Anche in questo caso i 3D Hubs sono coinvolti come “manovratori” che tengono queste cellule bloccate in questo stato indifferenziato e aggressivo: studiamo quali geni sono coinvolti nel processo, perché è una strada per trovare in futuro il sistema di bloccarli, bloccando così la malattia tumorale. Inoltre a partire dal 2025 ho ricevuto fondi dal grant del FIS2 (MUR- Ministero dell’Universita e della Ricerca) per un progetto focalizzato sulla comprensione del meccanismo di azione dei non coding RNA nel controllo della espressione genica in cellule staminali embrionali di topo: 1.3 milioni di euro per 3 anni».
Oltre al tumore, il laboratorio esplora la frontiera dell’epitrascrittomica: ci aiuta a capire?
«Per noi si tratta di una linea di ricerca nuova: riguarda lo studio delle modifiche chimiche sull’RNA che ne alterano la funzione senza cambiarne la sequenza. È stato studiato approfonditamente sugli RNA codificanti, ma ancora molto poco sugli RNA non codificanti: eppure l’epitrascrittomica è importante anche in questo campo, perché modifica i meccanismi di funzionamento di questi RNA, che come abbiamo visto sono fondamentali. Capire come vengono regolate queste modifiche ci permetterà di leggere il manuale d’istruzioni che guida l’identità e il comportamento delle cellule, e capire cosa succede quando questo equilibrio si altera nelle malattie».
