Europa
16/09/2020

Studiare le malattie del neurosviluppo

Silvia Bandelloni

Intervista a Laura Cancedda, coordinatrice della linea di ricerca “Brain Development and Disease” di IIT

Per quanto raggiunga la sua completa funzionalità solo dopo la nascita, il nostro cervello si forma già nella fase pre-natale. Molte patologie come la sindrome di Down, l’autismo, o alcune forme di epilessia, fanno infatti parte di quelle che si chiamano malattie del neurosviluppo, che nascono cioè durante il processo di sviluppo del cervello. Qual è la strada da percorrere per evitare che queste patologie prendano forma? Ce ne parla, in questa intervista, Laura Cancedda, primo ricercatore del Brain Development and Disease Laboratory presso l’Istituto Italiano di Tecnologia.

 

Come funziona normalmente la fase di neurosviluppo?

Durante il neurosviluppo, esistono una serie di passaggi e di processi biologici nel nostro corpo, che avvengono in un arco temporale determinato e con un ordine determinato. Questa catena di processi nasce da poche cellule, dette progenitori, che si dividono e danno origine a dei primi neuroni, i quali migrano in diverse parti del cervello (la corteccia visiva, quella motoria, quella adibita alle emozioni,…). I neuroni, originati più o meno tutti nello stesso punto, una volta arrivati nella propria area di destinazione, devono creare connessioni sinaptiche con altri neuroni, in modo tale che il cervello inizi ad acquistare la propria funzione. Questo processo è appunto il neurosviluppo.

Come si generano le malattie di neurosviluppo?

Quello che talvolta succede è che, per motivi che possono essere i più svariati, qualcosa nel processo di sviluppo non funziona, o non va come dovrebbe. Nelle malattie del neurosviluppo a origine genetica, basta che un solo gene – il cui compito è quello di produrre specifiche proteine che regolano questi processi – non funzioni bene, per generare una serie di reazioni a catena, tale per cui ad esempio un neurone non arriva nell’area giusta e quindi non compie le connessioni giuste e il cervello non funziona come dovrebbe. Questo è il motivo per cui, nelle malattie del neurosviluppo, prima si agisce e meglio è.

Recentemente il suo team, insieme a quello del professor Marco de Vivo, è riuscito a creare in laboratorio una nuova molecola in grado di contrastare le malattie del neurosviluppo. In che modo agisce questa molecola?

Quella molecola viene da una storia di ricerche iniziate quasi dieci anni fa, inizialmente mirate allo studio del funzionamento del cervello dei topi affetti da sindrome di Down. Allora avevamo osservato che un comune diuretico era capace di migliorare la comunicazione dei neuroni negli animali adulti con sindrome di Down. Avevamo cioè trovato un farmaco capace di agire a valle sui problemi del neurosviluppo, cioè’ in animali adulti. Inoltre, non essendo un farmaco pericoloso, poteva essere usato in studi clinici (sull’uomo): gli effetti collaterali ci sono, ma li conosciamo e non sono particolarmente pericolosi sulla scala temporale breve in cui si fanno i clinical trial (cioè circa tre mesi).

Ma c’erano ancora due questioni a cui rispondere: per quanto non fosse un farmaco pericoloso, si trattava di un forte diuretico, quindi non consigliato nei necessari trattamenti cronici a causa di quella che si chiama “aderenza alla terapia”, cioè la volontà del paziente di assumere questo farmaco ogni giorno, per lunghi periodi, spesso anni; inoltre, un forte diuretico nel corso degli anni può causare altri problemi seri di vario genere, soprattutto ai reni.

Dati questi due problemi da risolvere, si è pensato di sviluppare una nuova molecola, che sebbene non sia ancora un farmaco, è una molto promettente perché ha effetti positivi sul cervello, ma non agisce sui reni come il diuretico. Tuttavia, anche in questo caso gli esperimenti sono stati condotti su animali ad età postnatali. Servono ora studi avanzati per progredire questa nuova molecola, verso i pazienti.

È possibile agire a monte, per evitare proprio la causa di questi problemi?

La strada da percorrere in questo senso è quella della genetica. Nel nostro progetto finanziato dall’ERC, infatti, abbiamo adottato un approccio genetico che consente di modificare i geni difettosi per rendere possibile un neurosviluppo molto più lineare. Sempre sperimentando sugli animali, abbiamo osservato che possiamo agire anche in fase embrionale, proprio perché queste tecniche genetiche, a differenza di quelle farmacologiche, presentano effetti collaterali e più prevedibili e quindi potenzialmente più evitabili.

Esistono diversi tipi di malattie del neurosviluppo. La terapia si adatta a ognuna di queste?

Un altro vantaggio delle terapie genetiche, appunto, è che sono adattabili per definizione: se c’è una certa patologia dovuta a un malfunzionamento di un determinato gene, agirò su quel gene. Per quanto riguarda le molecole usate come farmaci, invece, ho a che fare con lo stesso farmaco per tutti i tipi di patologie neurodegenerative, per cui è difficile pensare che possa funzionare per tutto. Detto questo, il materiale presente in letteratura indica che lo specifico meccanismo che abbiamo studiato noi e sul quale agisce la nuova molecola possa essere comune a molte patologie. E potremo inoltre sviluppare molecole simili, ma diverse, per altre patologie relative allo stesso meccanismo disregolato.

Come è nato il progetto finanziato dall’ERC?

I progetti ERC sono progetti caratterizzati da un alto rischio ma anche un elevato valore innovativo, quindi progetti di avanguardia che potrebbero portare a scoperte rivoluzionarie nel corso di davvero parecchi anni. Io avevo invece un laboratorio di ricerca improntato a studi più concreti e traslabile alla clinica in tempi relativamente brevi. Ma i farmaci classici, per le ragioni già citate, non agiscono sugli specifici geni che causano la malattia e quindi in linea teorica non potranno mai rappresentare il “trattamento ideale”. Come scienziata, ho quindi iniziato a pensare ad un trattamento che potesse essere almeno in linea teorica nel futuro lontano, il “trattamento ideale e risolutivo”, come quello affrontato in questo progetto.

Tra due anni questo progetto si concluderà. Quale sarà la prossima avventura?

Intendiamo portare avanti la ricerca iniziata in questi anni. Ma, come spesso accade, nel corso di questi studi abbiamo osservato altri aspetti interessanti: per esempio, abbiamo trovato che nella sindrome di Down, non sono soltanto i neuroni che regolano la capacità inibitoria del cervello a presentare dei problemi, ma ci sono altri tipi di cellule del sistema immunologico che potrebbero quanto meno contribuire ai deficit cognitivi. Quindi, oltre a portare avanti lo studio genetico e lo sviluppo di nuovi farmaci, ci dedicheremo anche a questa linea di ricerca su nuovi orizzonti per la cura delle malattie del neurosviluppo.